Após perderem a mãe para uma força sobrenatural, os jovens Sam e Dean Winchester foram treinados pelo pai para caçar e destruir o mal oculto nos cantos obscuros da América. Após a morte do pai, descobrem sua linhagem de caçadores e decidem dar continuidade à missão de seus antepassados. A atenção dos irmãos é despertada por rumores de um enorme cachorro negro em Brennan, EUA, ligados a corpos dissecados. Ao capturarem a criatura, um ''Franken-vira-lata'', desvendam uma trama que envolve cientistas loucos, biotecnologia e um alquimista. A busca dos irmãos os leva a enfrentar mistérios cada vez mais complexos.